Approfondimenti
IMPIANTI DI IDROGENAZIONE EFFICIENTI E FLESSIBILI
I processi di idrogenazione richiedono tecnologie avanzate per quanto riguarda reattori e impianti.
Agitatori con sistemi di ricircolo del gas, componenti di processo integrati e concetti modulari consentono processi flessibili, sicuri ed economicamente vantaggiosi - dal laboratorio all’impianto su scala industriale -, nel rispetto dei più severi requisiti.
L’idrogenazione catalitica è un processo fondamentale nella sintesi dei principi attivi farmaceutici, che consente di aggiungere idrogeno molecolare in modo mirato ai legami molecolari insaturi utilizzando catalizzatori di metalli di transizione come palladio, platino, nichel o rodio. Questo tipo di reazione consente la riduzione selettiva di gruppi funzionali, modificazioni stereo-selettive e la rimozione di gruppi protettivi, ad esempio nella chimica dei peptidi.
Si tratta di una reazione trifase, la cui velocità è spesso limitata dal trasferimento di massa dalla fase gassosa a quella liquida, poiché l’idrogeno è poco solubile nella maggior parte dei solventi. Per garantire l’efficienza e quindi l’economicità del processo, è essenziale una dispersione efficace del gas, che generi un’ampia superficie di scambio di materia. In genere, si utilizzano pressioni di esercizio comprese tra 6 e 16 bar, poiché - secondo la legge di Henry - la solubilità dell’idrogeno aumenta con l’aumentare della pressione. (Fig. 1)
Si tratta di una reazione trifase, la cui velocità è spesso limitata dal trasferimento di massa dalla fase gassosa a quella liquida, poiché l’idrogeno è poco solubile nella maggior parte dei solventi. Per garantire l’efficienza e quindi l’economicità del processo, è essenziale una dispersione efficace del gas, che generi un’ampia superficie di scambio di materia. In genere, si utilizzano pressioni di esercizio comprese tra 6 e 16 bar, poiché - secondo la legge di Henry - la solubilità dell’idrogeno aumenta con l’aumentare della pressione. (Fig. 1)
Il cuore dell’impianto: il reattore di idrogenazione
Fig. 1: Reattore di idrogenazione con sistema di dispersione combinato del gas e volume utile di 300 litri
I reattori agitati si contraddistinguono per un’omogeneizzazione quasi perfetta dei componenti di reazione e un controllo preciso delle condizioni operative, risultando quindi la scelta preferita nei casi in cui le condizioni di idrogenazione variano frequentemente - situazione tipica nella produzione farmaceutica. Inoltre, i reattori di idrogenazione agitati sono disponibili in tutte le dimensioni, dal laboratorio alla produzione, consentendo di trasferire i nuovi processi di idrogenazione dalla ricerca e sviluppo alla produzione industriale senza soluzione di continuità e senza cambiamenti tecnologici. (Fig. 1)
Moderna tecnologia di agitazione per la dispersione dei gas
Fig. 2: scambio superficiale del gas (sinistra) e sistema combinato di dispersione del gas (destra)
Indipendentemente dalla scala, il sistema di agitazione è il cuore del reattore e svolge diverse funzioni fondamentali: in primo luogo disperde l’idrogeno in bolle il più piccole possibili, assicura la circolazione della miscela di reazione, sospende le particelle di catalizzatore e garantisce un intenso scambio termico. Per la dispersione dei gas possono essere utilizzati diversi metodi di introduzione del gas.
Con l’introduzione del gas nel cielo del reattore, l’idrogeno viene portato in soluzione sulla superficie del liquido per effetto della turbolenza e l’induzione del vortice: questa soluzione è consigliata solo per piccoli reattori. Infatti, con l’aumento del volume del reattore, il rapporto superficie/volume diminuisce, rendendo questa tecnica inefficiente. A partire da un volume di circa 200 litri, è quindi consigliabile introdurre l’idrogeno dal fondo del reattore e una dispersione del gas con più stadi di agitazione.
Nei reattori di idrogenazione di grandi volumi, pari a circa 1000 litri o più, viene spesso utilizzata una combinazione di diversi sistemi di agitazione: mentre una girante a dispersione primaria distribuisce l’idrogeno nella zona inferiore del reattore, una turbina autoadescante aspira l’idrogeno non reagito nella parte superiore reinserendolo attraverso un albero cavo nella miscela di reazione (Fig. 2).
La portata di ricircolo interno del gas può essere regolata variando la velocità dell’agitatore; essa dipende anche dal diametro della turbina e dalla sua posizione sull’albero. Questo sistema combinato di circolazione del gas è facile da gestire e consente elevate velocità di trasferimento di massa, anche con volumi di riempimento di diversi metri cubi. Inoltre il passaggio dal reattore pilota (es. 5 litri) alla scala di produzione avviene senza significative perdite in termini di efficienza, qualità del prodotto o resa.
Con l’introduzione del gas nel cielo del reattore, l’idrogeno viene portato in soluzione sulla superficie del liquido per effetto della turbolenza e l’induzione del vortice: questa soluzione è consigliata solo per piccoli reattori. Infatti, con l’aumento del volume del reattore, il rapporto superficie/volume diminuisce, rendendo questa tecnica inefficiente. A partire da un volume di circa 200 litri, è quindi consigliabile introdurre l’idrogeno dal fondo del reattore e una dispersione del gas con più stadi di agitazione.
Nei reattori di idrogenazione di grandi volumi, pari a circa 1000 litri o più, viene spesso utilizzata una combinazione di diversi sistemi di agitazione: mentre una girante a dispersione primaria distribuisce l’idrogeno nella zona inferiore del reattore, una turbina autoadescante aspira l’idrogeno non reagito nella parte superiore reinserendolo attraverso un albero cavo nella miscela di reazione (Fig. 2).
La portata di ricircolo interno del gas può essere regolata variando la velocità dell’agitatore; essa dipende anche dal diametro della turbina e dalla sua posizione sull’albero. Questo sistema combinato di circolazione del gas è facile da gestire e consente elevate velocità di trasferimento di massa, anche con volumi di riempimento di diversi metri cubi. Inoltre il passaggio dal reattore pilota (es. 5 litri) alla scala di produzione avviene senza significative perdite in termini di efficienza, qualità del prodotto o resa.
Gestione termica e progettazione in sicurezza del reattore
Le reazioni di idrogenazione sono spesso fortemente esotermiche, motivo per cui è necessario garantire un’efficace dissipazione del calore per un funzionamento ottimale del reattore. Questo avviene principalmente attraverso la camicia di riscaldamento/ raffreddamento del reattore, la cui efficienza può essere aumentata mediante flussi turbolenti, geometria snella del serbatoio e l’utilizzo della zona inferiore come superficie di trasferimento del calore. Se il raffreddamento esclusivamente tramite la camicia non è sufficiente, si impiegano superfici interne di scambio aggiuntive, che però devono garantire pulibilità e stabilità fluidodinamica. Anche dal punto di vista della sicurezza, l’idrogenazione pone requisiti speciali: l’idrogeno è altamente diffusivo e può formare miscele esplosive con l’aria anche a bassissima energia di innesco. Le connessioni, le guarnizioni e gli O-ring devono essere selezionati con attenzione, installati correttamente e sottoposti a collaudo. Le guarnizioni elastomeriche devono avere sia una bassa permeabilità all’idrogeno che un’elevata resistenza alla decompressione rapida del gas (RGD).
Per la tenuta dell’albero dell’agitatore in condizioni di alta pressione con idrogeno, le tenute meccaniche e gli azionamenti a trascinamento magnetico si sono dimostrati particolarmente affidabili e sicuri. Nella scelta dei materiali metallici occorre prestare attenzione alla resistenza all’infragilimento da idrogeno, che tuttavia è generalmente garantita dagli acciai austenitici e dalle leghe a base di nichel preferiti nella costruzione di impianti farmaceutici.
Per la tenuta dell’albero dell’agitatore in condizioni di alta pressione con idrogeno, le tenute meccaniche e gli azionamenti a trascinamento magnetico si sono dimostrati particolarmente affidabili e sicuri. Nella scelta dei materiali metallici occorre prestare attenzione alla resistenza all’infragilimento da idrogeno, che tuttavia è generalmente garantita dagli acciai austenitici e dalle leghe a base di nichel preferiti nella costruzione di impianti farmaceutici.
Sicurezza impiantistica: separazione delle aree funzionali
Fig. 3: impianto modulare con sezione reattore (destra) e gestione del catalizzatore (sinistra)
Per motivi di sicurezza, le sezioni dell’impianto che trattano idrogeno vengono fisicamente separate dalle altre e preferibilmente installate in ambienti aperti e ventilati, in modo che eventuali perdite si disperdano rapidamente.
Essendo incolore e inodore, l’idrogeno può essere rilevato solo tramite sensori dedicati. In caso di rilevamento, l’alimentazione del gas viene automaticamente interrotta. L’inertizzazione dell’impianto è anch’essa automatizzata e monitorata da un sistema di controllo valutato secondo SIL. Le apparecchiature meccaniche ed elettriche devono essere certificate per l’impiego in zona ATEX, gruppo di esplosione IIC. (Fig. 3)
Essendo incolore e inodore, l’idrogeno può essere rilevato solo tramite sensori dedicati. In caso di rilevamento, l’alimentazione del gas viene automaticamente interrotta. L’inertizzazione dell’impianto è anch’essa automatizzata e monitorata da un sistema di controllo valutato secondo SIL. Le apparecchiature meccaniche ed elettriche devono essere certificate per l’impiego in zona ATEX, gruppo di esplosione IIC. (Fig. 3)
Gestione del catalizzatore
Nella progettazione di un impianto di idrogenazione, sussiste il rischio di non prestare sufficiente attenzione alla gestione della quantità, spesso ridotta, di catalizzatore. La corretta gestione dei catalizzatori in polvere è di fondamen- tale importanza, poiché alcuni di essi sono pericolosi per la salute o potenzialmente esplosivi. Per garantire la sicurezza del personale operativo e ridurre al minimo le perdite di materiale durante il riempimento, sono essenziali sistemi di movimentazione chiusi, un riempimento a bassa emissione di polvere e adeguate misure di protezione.
Una buona pratica consiste nell’introdurre il catalizzatore nel serbatoio di stoccaggio agitato tramite valvole inertizzabili i sistemi di trasferimento automatizzati. Il catalizzatore viene sospeso in modo molto omogeneo utilizzando un sistema di agitazione a flusso assiale, poiché anche piccole variazioni di concentrazione possono influenzare la cinetica di reazione e la resa del prodotto. La sospensione di catalizzatore viene quindi pompata dal serbatoio di stoccaggio al reattore in assenza di aria.
Una buona pratica consiste nell’introdurre il catalizzatore nel serbatoio di stoccaggio agitato tramite valvole inertizzabili i sistemi di trasferimento automatizzati. Il catalizzatore viene sospeso in modo molto omogeneo utilizzando un sistema di agitazione a flusso assiale, poiché anche piccole variazioni di concentrazione possono influenzare la cinetica di reazione e la resa del prodotto. La sospensione di catalizzatore viene quindi pompata dal serbatoio di stoccaggio al reattore in assenza di aria.
Filtrazione del catalizzatore
Dopo la reazione, il catalizzatore viene solitamente separato completamente dal prodotto. Negli impianti di piccole dimensioni, questo risultato viene spesso ottenuto utilizzando sistemi di filtrazione, con superficie tessile o sinterizzata, che vengono svuotati manualmente dal personale addetto dopo la filtrazione. Negli impianti più grandi si preferiscono filtri a pressione autopulenti con controlavaggio, in grado di separare efficientemente le particelle fini sotto pressione, senza necessità di pulizia manuale. Il meccanismo di controlavaggio consente una pulizia regolare dell’elemento filtrante invertendo la direzione del flusso ed estendendo la vita utile del filtro.
Nella progettazione dell’impianto è necessario valutare attentamente la flessibilità del processo, i costi e gli aspetti relativi alla sicurezza. Insieme al gestore dell’impianto, è necessario decidere se sia più appropriato per la gestione del catalizzatore un concetto di apparecchiature automatizzato e in gran parte chiuso o una gestione manuale. Quest’ultima offre una maggiore flessibilità in caso di requisiti mutevoli, ma comporta un maggiore manodopera.
Nella progettazione dell’impianto è necessario valutare attentamente la flessibilità del processo, i costi e gli aspetti relativi alla sicurezza. Insieme al gestore dell’impianto, è necessario decidere se sia più appropriato per la gestione del catalizzatore un concetto di apparecchiature automatizzato e in gran parte chiuso o una gestione manuale. Quest’ultima offre una maggiore flessibilità in caso di requisiti mutevoli, ma comporta un maggiore manodopera.
Impianti di idrogenazione modulari
Fig. 4: impianto di idrogenazione modulare (volume utile 300 litri)
Gli impianti modulari di idrogenazione (fig. 4) offrono numerosi vantaggi tecnici ed economici. Basati su concetti standard consolidati, possono essere adattati a specifiche esigenze progettuali del cliente. La standardizzazione dei componenti e delle interfacce riduce significativamente i costi di ingegnerizzazione sia per il fornitore che per l’operatore.
La produzione modulare in ambienti controllati consente un controllo preliminare di tutte le funzioni prima della consegna, ciò riduce al minimo i rischi, abbrevia i tempi di installazione e messa in servizio e aumenta la sicurezza di pianificazione per l’operatore. Nel complesso, la progettazione modulare rappresenta una soluzione flessibile, economica e affidabile per le moderne esigenze di produzione. Per lotti fino a 5 m3, i moduli compatti offrono la massima flessibilità. Al centro del sistema c’è un reattore di idrogenazione fisso, circondato da serbatoi per reagenti e catalizzatori, unità di filtrazione e contenitori di prodotto, il tutto adattato alle condizioni in sito. Gli impianti su larga scala con reattori fino a 10 m3 di volume, invece, sono suddivisi in singole unità con skid adatti al trasporto su strada. Tipicamente, sono costituti da:
• un modulo centrale con il reattore di idrogenazione, il sistema di riscaldamento/raffreddamento e le pompe di trasferimento;
• un altro modulo per la gestione del catalizzatore, che comprende tutti i sistemi, dal riempimento allo scarico del catalizzatore.
I due moduli possono essere separati fisicamente da una parete per consentire all’operatore la suddivisione delle aree ATEX.
La produzione modulare in ambienti controllati consente un controllo preliminare di tutte le funzioni prima della consegna, ciò riduce al minimo i rischi, abbrevia i tempi di installazione e messa in servizio e aumenta la sicurezza di pianificazione per l’operatore. Nel complesso, la progettazione modulare rappresenta una soluzione flessibile, economica e affidabile per le moderne esigenze di produzione. Per lotti fino a 5 m3, i moduli compatti offrono la massima flessibilità. Al centro del sistema c’è un reattore di idrogenazione fisso, circondato da serbatoi per reagenti e catalizzatori, unità di filtrazione e contenitori di prodotto, il tutto adattato alle condizioni in sito. Gli impianti su larga scala con reattori fino a 10 m3 di volume, invece, sono suddivisi in singole unità con skid adatti al trasporto su strada. Tipicamente, sono costituti da:
• un modulo centrale con il reattore di idrogenazione, il sistema di riscaldamento/raffreddamento e le pompe di trasferimento;
• un altro modulo per la gestione del catalizzatore, che comprende tutti i sistemi, dal riempimento allo scarico del catalizzatore.
I due moduli possono essere separati fisicamente da una parete per consentire all’operatore la suddivisione delle aree ATEX.
Conclusione
L’idrogenazione catalitica è e rimane un processo fondamentale nella produzione di principi attivi farmaceutici. Gli impianti di idrogenazione modulari permettono di combinare in modo ottimale elevati requisiti di sicurezza, varietà produttiva ed efficienza economica. Una moderna tecnologia di agitazione per un efficiente trasferimento di massa e calore, nonché una movimentazione del catalizzatore attentamente pianificata, sono fondamentali per operazioni di produzione stabili e robuste. La combinazione di competenza ingegneristiche di processi, progettazione intelligente degli impianti e costruzione modulare consente una sintesi di principi attivi sostenibile efficiente, sicura e orientata al futuro.
Articolo pubblicato su ICP Magazine N. 10 2025
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